首頁 ﹥ 動態消息 > 2022年媒體報導 > 維生素D防治COVID-19的機制與功效 2022-05-11

作者：蘇裕盛

        新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus disease-2019, COVID-19）是一種急性感染性肺炎，其病原體是一種先前未在人類中發現的新型冠狀病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）。SARS-CoV-2是一種具有包膜及正單鏈RNA的病毒（Enveloped, positive-sense single-stranded RNA virus, +ssRNA）。COVID-19是一種經呼吸道傳染的急性感染性肺炎，病原體是一種先前未在人類中發現的新型冠狀病毒，感染潛伏期1～14天，多為3～7天，潛伏期具有傳染性，人群普遍易感。新型冠狀病毒引起的急性感染性疾病，可表現出輕至重度的臨床症狀，主要包括發燒、呼吸急促、雙側病毒性肺炎、結膜炎、呼吸衰竭、細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome, CRS)、敗血症等。COVID-19疫情已成為全球性的重大公共衛生事件，給世界來了巨大的健康和經濟負擔，COVID-19大流行引發的全球健康危機仍在繼續，且病毒不斷發生變異，為此當前任何可以降低感染和死亡風險的公共衛生措施均具有十分重要的現實意義。      

        VD缺乏症在美國黑種人群體中極為普遍，而美國黑種人感染COVID-19的概率較白種人高出3倍，病死率高出近6倍。2017年英國發表的1篇包含了25項隨機對照試驗的Meta分析結果顯示，補充維生素D（Vitamin D, VD）是安全的，且可預防急性呼吸道感染，尤其在那些每天服用VD或最缺乏VD的受試者中效果最佳。中國大陸一項研究VD缺乏與COVID-19發病風險及預後相關性的Meta 分析，關注複合不良預後結局，包括死亡率、機械通氣和需要重症監護病房護理等。該研究結果共納入29項研究，涉及6,218 例COVID-19病人，Meta 分析顯示，VD 缺乏與COVID-19發病風險有關，VD 與COVID-19病人複合不良預後結局有關，其中血清VD 缺乏與COVID-19的死亡率有關，與需要重症監護病房(ICU)護理的風險有關。結論認為，VD 缺乏會增加COVID-19的發病風險，並與COVID-19病人複合不良預後結局有關。

        VD作為人體所必需的有機化合物，可以將給人體補充VD 作為預防SARS-CoV-2的替代療法，但這仍然需要大量的證據支持。流行病學研究表明，人體內VD濃度與COVID-19感染風險、感染嚴重程度以及病死率之間存在聯繫。一項對人類細胞中COVID-19靶標無偏差基因組的跟蹤研究發現，VD是得分最高的抗感染分子之一。在人類編碼COVID-19蛋白靶點的332個基因中，VD可以改變其中84個(25％)基因的表達水平，可以干擾27個COVID-19蛋白中19個(70％)的功能。VD缺乏症與心血管疾病、2型糖尿病、代謝症候群（Metabolic syndrome）、癌症和死亡率上升等具相關性。體內VD狀態（Vitamin D status, VDS）與其他非感染症疾病和感染症的敏感性增加有關，尤其是上呼吸道感染。研究均提示，VD缺乏可能是COVID-19的危險因素之一，補充VD或有助於防治COVID-19。

        VD是一種脂溶性維生素，是維持高等動物生命所必需的營養素，已知的VD至少10種，對人體而言最重要的是VD3(膽骨化醇、膽鈣化醇)和VD2(骨化醇)。植物中麥角固醇經紫外線照射產生VD2，酵母、麥角等含量較多。人皮膚中7-脫氫膽固醇經紫外線照射可轉化成VD3，即內源性VD。外源性VD主要由動物性食物中獲得,如魚肝、蛋黃、奶油等，攝入後在膽汁作用下從小腸吸收入血。VD2和VD3對人體具有同樣的生理作用，兩者本身無生物活性，經膳食和光照獲得的VD2、VD3，與血漿α-球蛋白結合被轉運至肝臟經25-羥化酶作用，變成25-OH-VD3，然後再在腎臟中混合功能氧化酶-1α羥化酶作用下轉變成具有生物活性的1,25(OH)₂D，其活性比25-OH-VD3高500 ~1000倍，是VD的主要活性形式。

        VD的主要活性物質為1, 25二羥VD（1, 25(OH)₂D），經由與免疫細胞內的受體（Vitamin D receptor, VDR）結合而發揮生理作用。在細菌和病毒侵襲時，它調節先天性和適應性免疫系統。研究發現，SARS-CoV-2進入肺泡上皮細胞，其棘突蛋白（Spike-protein）與血管收縮素轉換酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）結合可能強化腎素-血管收縮素系統（Renin-angiotensin system, RAS），導致肺泡細胞中血管收縮素Ⅱ（Angiotensin II, Ang II）的濃度過度積聚，進而引起急性肺損傷。人體內VD濃度與COVID-19感染風險、感染嚴重程度以及病死率之間存在聯繫，其可通過調節機體免疫、抑制炎症、干預RAS來影響COVID-19的發生發展。研究表明，VD在人體免疫調節、維持肺部和肌肉功能、促進心血管健康以及預防傳染性疾病等方面均起到一定的作用。    

        研究表明，SARS-CoV-2利用棘突蛋白（Spike-protein，可以假想成鑰匙）與ACE2(可以假想成進入細胞的鑰匙孔)結合來固定和穿透目標細胞。因此，ACE2被命名為SARS-CoV-2的功能性受體，是感染COVID-19宿主細胞的主要受體。ACE2高分佈的器官可能是SARS-CoV-2感染途徑的潛在危險因素。SARS-CoV-2與ACE2結合進入細胞、完成病毒在細胞內的複製及釋放、誘導細胞毒性。因此SARS-CoV-2感染的途徑取決於ACE2的表現和分佈。ACE2分佈在肺、腎近曲小管細胞、血管細胞和心肌細胞。ACE2的表現越高，ARDS併發肺炎腫（Pneumonitis）和急性腎損傷併發衰竭的發生越多。

        研究表明，COVID-19可通過ACE2受體感染並啟動巨噬細胞，使細胞分泌的IFN減少，細胞因子以及趨化因子(IL-1B、IL-6、TNF等)增多。積累的單核巨噬細胞通過IFN-α／β受體在其表面接收活化信號，從而產生更多的單核細胞趨化因子，導致單核巨噬細胞的進一步積累。這些聚集的單核巨噬細胞產生了大量炎症細胞因子(TNF、IL-6、IL-1B等)和誘導型一氧化氮合酶，從而增加了疾病的嚴重程度。因此，抑制細胞因子風暴是治療和預防COVID-19的重要途徑。

        VD可減輕發炎反應，進而預防或降低微血管的損傷。炎症的升高是COVID-19的一個重要危險因素，研究強調了VD是對抗流感和COVID-19有效的免疫調節劑。例如，許多COVID-19病症的發病機制涉及細胞因子風暴所引起的微血管損傷，即一種重要的發炎細胞因子–介白質6（Interleukin-6, IL-6）所導致的微血管損傷。VD或許可作為一種強力免疫抑制劑，以抑制 COVID-19患者的細胞因子釋放。其機制是抑制促發炎途徑，包括核因子活化B細胞（Nuclear factor kappa B, NF-kB）、IL-6和腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor, TNF）。此外，VD可增強細胞免疫，其部分機制是減少了免疫系統在對抗細菌和病毒感染的反應中所產生促發炎細胞因子和抗發炎細胞因子。

        VD還可誘導氣道表面液體上皮產生抗菌肽和免疫調節宿主防禦肽，並可通過調節巨噬細胞和T淋巴細胞的活性來減少肺中促炎性細胞因子。病毒感染初期通常由先天免疫系統首先與病毒抗爭，直到感染後的7-10天，適應性免疫系統才被充分啟動。適應性免疫應答依賴於高度專門化的T、B淋巴細胞，它們具有特異性識別外來抗原的能力。

        B淋巴細胞可以分化為漿細胞分泌消滅病原體所需的抗體，T淋巴細胞可啟動巨噬細胞並殺死被感染的細胞。多項研究顯示，VD對T淋巴細胞和B淋巴細胞的免疫調節作用可通過直接作用於細胞增殖、分化、凋亡實現。VD可通過減少T淋巴細胞的增殖來抑制適應性免疫反應，觸發調節性T淋巴細胞增殖，抑制其他免疫細胞的炎症反應。有研究表明，較低的VD濃度能增加人類罹患肺炎和病毒性上呼吸道感染的風險，而VD濃度處於良好狀態則可顯著降低人類感染呼吸道傳染病病原體的風險。

VD、感染與免疫系統之間的相互作用

        研究顯示，VD缺乏可能會導致肺部RAS的過度啟動；VD可能對急性肺損傷起到保護作用，其部分機制可能是平衡RAS。因此，VD缺乏可能會加重SARS-CoV-2感染引起的肺部RAS的失衡。SARS-CoV-2可能干擾細胞間隙緊密連接的完整性，而VD可以維持細胞間隙的完整性，進而降低感染的風險。VD對於感染症的機制可能是強化先天性和適應性免疫系統的作用。SARS-CoV-2感染人體後，除了釋放複製的病毒之外，還會誘發促發炎細胞因子的釋放。VD可調節巨噬細胞的反應，防止釋放過多的促發炎細胞因子和趨化因子。因此，VD、感染和免疫系統之間存在著複雜的相互作用，且VD可能經由調節RAS、先天性和適應性免疫系統、細胞間隙的物理屏障，進而達到預防或改善COVID-19病症的不良結果。

        血清25(OH)D濃度被公認為反映VD狀態的最合理指標。目前認為血清25(OH)D <10 ng／mL (<25 nmoL／L)為嚴重缺乏；<20ng／mL (50nmoL／L)為VD缺乏；20～30 ng／mL (50～75nmoL／L)為VD不足；>30 ng／mL (>75nmoL／L)為VD充足。VD不足或缺乏人群占總人口的50％～80％。影響VD減少的因素很多例如膳食攝入不足、高緯度地區日照少、戶外活動少、皮膚防曬處理等；肥胖、老齡會使皮膚中7-脫氫膽固醇漸漸減少，老年人VD更容易缺乏；肝腎功能不全皆影響VD的活化。

        一項針對韓國院內成人患者的研究，評估COVID-19患者的營養狀況，發現24%的COVID-19患者有嚴重VD缺乏（25(OH)D ≤ 10 ng／mL），而健康族群的對照組則為7.3%。COVID-19患者的VDS明顯較低。VD 缺乏是COVID-19臨床嚴重的危險因素之一，故對於應付疫情，建議民眾補充VD或以自然日曬方式以維持適當的血中VD濃度。一項基於人群的以色列研究發現，VD低濃度與增加COVID-19感染的可能性有關。學者建議，有流感和/或COVID-19風險的族群可考慮連續數週食用10000 IU/天VD3，以迅速提高25(OH)D濃度，之後，食用5000 IU/天。應該維持25(OH)D濃度目標是提高到40 ~ 60 ng/mL（100-150 nmol/L）以上。

        研究表明VD在體內血清濃度可以影響感染新型冠狀病毒的感染率，較高的血清25(OH)D濃度與降低COVID-19的風險和嚴重程度有關。VD可通過調節免疫、抑制炎症、干預RAS來起到防治COVID-19的作用。流感、COVID-19等急性呼吸道疾病的高峰期通常是25(0H)D濃度最低的時候。因此應在冬季前幾個月開始補充VD3，以將25(OH)D的濃度提高到20-30 ng／mL，預防急性呼吸道疾病。而保護程度隨25(0H)D濃度增加而增加，最佳濃度40-60 ng／mL，為了儘快達到這個濃度，建議服用VD10000 IU／天，1個月後劑量可以降到5000 IU／天。

        補充VD使25(OH)D維持在最佳濃度已被證明可預防呼吸道感染。故在COVID-19疫情期間，VD缺乏的高風險族群，包括暗深色皮膚、高年齡或有疾病病史等族群，應考慮補充VD，維持血中25(OH)D維在最佳濃度40-60 ng/mL以上，以預防COVID-19和輔助治療其併發症，特別是急性呼吸道併發症。已有研究表明VD缺乏可能是COVID-19傳播和重症的重要因素。通過光照、膳食及藥物補充VD，增加體內活性VD的濃度，是預防COVID-19、治療COVID-19及延緩嚴重病程和減少疾病死亡的一個潛在選擇，但尚未得到廣泛證明和應用。