首页 ＞ 动态消息 > 2022年媒体报导 > 维生素D防治COVID-19的机制与功效 2022-05-11

作者：苏裕盛

        新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease-2019, COVID-19）是一种急性感染性肺炎，其病原体是一种先前未在人类中发现的新型冠状病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）。SARS-CoV-2是一种具有包膜及正单链RNA的病毒（Enveloped, positive-sense single-stranded RNA virus, +ssRNA）。COVID-19是一种经呼吸道传染的急性感染性肺炎，病原体是一种先前未在人类中发现的新型冠状病毒，感染潜伏期1～14天，多为3～7天，潜伏期具有传染性，人群普遍易感。新型冠状病毒引起的急性感染性疾病，可表现出轻至重度的临床症状，主要包括发烧、呼吸急促、双侧病毒性肺炎、结膜炎、呼吸衰竭、细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)、败血症等。COVID-19疫情已成为全球性的重大公共卫生事件，给世界来了巨大的健康和经济负担，COVID-19大流行引发的全球健康危机仍在继续，且病毒不断发生变异，为此当前任何可以降低感染和死亡风险的公共卫生措施均具有十分重要的现实意义。      

        VD缺乏症在美国黑种人群体中极为普遍，而美国黑种人感染COVID-19的概率较白种人高出3倍，病死率高出近6倍。2017年英国发表的1篇包含了25项随机对照试验的Meta分析结果显示，补充维生素D（Vitamin D, VD）是安全的，且可预防急性呼吸道感染，尤其在那些每天服用VD或最缺乏VD的受试者中效果最佳。中国大陆一项研究VD缺乏与COVID-19发病风险及预后相关性的Meta 分析，关注复合不良预后结局，包括死亡率、机械通气和需要重症监护病房护理等。该研究结果共纳入29项研究，涉及6,218 例COVID-19病人，Meta 分析显示，VD 缺乏与COVID-19发病风险有关，VD 与COVID-19病人复合不良预后结局有关，其中血清VD 缺乏与COVID-19的死亡率有关，与需要重症监护病房(ICU)护理的风险有关。结论认为，VD 缺乏会增加COVID-19的发病风险，并与COVID-19病人复合不良预后结局有关。

        VD作为人体所必需的有机化合物，可以将给人体补充VD 作为预防SARS-CoV-2的替代疗法，但这仍然需要大量的证据支持。流行病学研究表明，人体内VD浓度与COVID-19感染风险、感染严重程度以及病死率之间存在联系。一项对人类细胞中COVID-19靶标无偏差基因组的跟踪研究发现，VD是得分最高的抗感染分子之一。在人类编码COVID-19蛋白靶点的332个基因中，VD可以改变其中84个(25％)基因的表达水平，可以干扰27个COVID-19蛋白中19个(70％)的功能。VD缺乏症与心血管疾病、2型糖尿病、代谢症候群（Metabolic syndrome）、癌症和死亡率上升等具相关性。体内VD状态（Vitamin D status, VDS）与其他非感染症疾病和感染症的敏感性增加有关，尤其是上呼吸道感染。研究均提示，VD缺乏可能是COVID-19的危险因素之一，补充VD或有助於防治COVID-19。

        VD是一种脂溶性维生素，是维持高等动物生命所必需的营养素，已知的VD至少10种，对人体而言最重要的是VD3(胆骨化醇、胆钙化醇)和VD2(骨化醇)。植物中麦角固醇经紫外线照射产生VD2，酵母、麦角等含量较多。人皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线照射可转化成VD3，即内源性VD。外源性VD主要由动物性食物中获得,如鱼肝、蛋黄、奶油等，摄入后在胆汁作用下从小肠吸收入血。VD2和VD3对人体具有同样的生理作用，两者本身无生物活性，经膳食和光照获得的VD2、VD3，与血浆α-球蛋白结合被转运至肝脏经25-羟化酶作用，变成25-OH-VD3，然后再在肾脏中混合功能氧化酶-1α羟化酶作用下转变成具有生物活性的1,25(OH)₂D，其活性比25-OH-VD3高500 ~1000倍，是VD的主要活性形式。

        VD的主要活性物质为1, 25二羟VD（1, 25(OH)₂D），经由与免疫细胞内的受体（Vitamin D receptor, VDR）结合而发挥生理作用。在细菌和病毒侵袭时，它调节先天性和适应性免疫系统。研究发现，SARS-CoV-2进入肺泡上皮细胞，其棘突蛋白（Spike-protein）与血管收缩素转换酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）结合可能强化肾素-血管收缩素系统（Renin-angiotensin system, RAS），导致肺泡细胞中血管收缩素Ⅱ（Angiotensin II, Ang II）的浓度过度积聚，进而引起急性肺损伤。人体内VD浓度与COVID-19感染风险、感染严重程度以及病死率之间存在联系，其可通过调节机体免疫、抑制炎症、干预RAS来影响COVID-19的发生发展。研究表明，VD在人体免疫调节、维持肺部和肌肉功能、促进心血管健康以及预防传染性疾病等方面均起到一定的作用。    

        研究表明，SARS-CoV-2利用棘突蛋白（Spike-protein，可以假想成钥匙）与ACE2(可以假想成进入细胞的钥匙孔)结合来固定和穿透目标细胞。因此，ACE2被命名为SARS-CoV-2的功能性受体，是感染COVID-19宿主细胞的主要受体。ACE2高分布的器官可能是SARS-CoV-2感染途径的潜在危险因素。SARS-CoV-2与ACE2结合进入细胞、完成病毒在细胞内的复制及释放、诱导细胞毒性。因此SARS-CoV-2感染的途径取决於ACE2的表现和分布。ACE2分布在肺、肾近曲小管细胞、血管细胞和心肌细胞。ACE2的表现越高，ARDS并发肺炎肿（Pneumonitis）和急性肾损伤并发衰竭的发生越多。

        研究表明，COVID-19可通过ACE2受体感染并启动巨噬细胞，使细胞分泌的IFN减少，细胞因子以及趋化因子(IL-1B、IL-6、TNF等)增多。积累的单核巨噬细胞通过IFN-α／β受体在其表面接收活化信号，从而产生更多的单核细胞趋化因子，导致单核巨噬细胞的进一步积累。这些聚集的单核巨噬细胞产生了大量炎症细胞因子(TNF、IL-6、IL-1B等)和诱导型一氧化氮合酶，从而增加了疾病的严重程度。因此，抑制细胞因子风暴是治疗和预防COVID-19的重要途径。

        VD可减轻发炎反应，进而预防或降低微血管的损伤。炎症的升高是COVID-19的一个重要危险因素，研究强调了VD是对抗流感和COVID-19有效的免疫调节剂。例如，许多COVID-19病症的发病机制涉及细胞因子风暴所引起的微血管损伤，即一种重要的发炎细胞因子–介白质6（Interleukin-6, IL-6）所导致的微血管损伤。VD或许可作为一种强力免疫抑制剂，以抑制 COVID-19患者的细胞因子释放。其机制是抑制促发炎途径，包括核因子活化B细胞（Nuclear factor kappa B, NF-kB）、IL-6和肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor, TNF）。此外，VD可增强细胞免疫，其部分机制是减少了免疫系统在对抗细菌和病毒感染的反应中所产生促发炎细胞因子和抗发炎细胞因子。

        VD还可诱导气道表面液体上皮产生抗菌肽和免疫调节宿主防御肽，并可通过调节巨噬细胞和T淋巴细胞的活性来减少肺中促炎性细胞因子。病毒感染初期通常由先天免疫系统首先与病毒抗争，直到感染后的7-10天，适应性免疫系统才被充分启动。适应性免疫应答依赖於高度专门化的T、B淋巴细胞，它们具有特异性识别外来抗原的能力。

        B淋巴细胞可以分化为浆细胞分泌消灭病原体所需的抗体，T淋巴细胞可启动巨噬细胞并杀死被感染的细胞。多项研究显示，VD对T淋巴细胞和B淋巴细胞的免疫调节作用可通过直接作用於细胞增殖、分化、凋亡实现。VD可通过减少T淋巴细胞的增殖来抑制适应性免疫反应，触发调节性T淋巴细胞增殖，抑制其他免疫细胞的炎症反应。有研究表明，较低的VD浓度能增加人类罹患肺炎和病毒性上呼吸道感染的风险，而VD浓度处於良好状态则可显著降低人类感染呼吸道传染病病原体的风险。

VD、感染与免疫系统之间的相互作用

        研究显示，VD缺乏可能会导致肺部RAS的过度启动；VD可能对急性肺损伤起到保护作用，其部分机制可能是平衡RAS。因此，VD缺乏可能会加重SARS-CoV-2感染引起的肺部RAS的失衡。SARS-CoV-2可能干扰细胞间隙紧密连接的完整性，而VD可以维持细胞间隙的完整性，进而降低感染的风险。VD对於感染症的机制可能是强化先天性和适应性免疫系统的作用。SARS-CoV-2感染人体后，除了释放复制的病毒之外，还会诱发促发炎细胞因子的释放。VD可调节巨噬细胞的反应，防止释放过多的促发炎细胞因子和趋化因子。因此，VD、感染和免疫系统之间存在著复杂的相互作用，且VD可能经由调节RAS、先天性和适应性免疫系统、细胞间隙的物理屏障，进而达到预防或改善COVID-19病症的不良结果。

        血清25(OH)D浓度被公认为反映VD状态的最合理指标。目前认为血清25(OH)D <10 ng／mL (<25 nmoL／L)为严重缺乏；<20ng／mL (50nmoL／L)为VD缺乏；20～30 ng／mL (50～75nmoL／L)为VD不足；>30 ng／mL (>75nmoL／L)为VD充足。VD不足或缺乏人群占总人口的50％～80％。影响VD减少的因素很多例如膳食摄入不足、高纬度地区日照少、户外活动少、皮肤防晒处理等；肥胖、老龄会使皮肤中7-脱氢胆固醇渐渐减少，老年人VD更容易缺乏；肝肾功能不全皆影响VD的活化。

        一项针对韩国院内成人患者的研究，评估COVID-19患者的营养状况，发现24%的COVID-19患者有严重VD缺乏（25(OH)D ≤ 10 ng／mL），而健康族群的对照组则为7.3%。COVID-19患者的VDS明显较低。VD 缺乏是COVID-19临床严重的危险因素之一，故对於应付疫情，建议民众补充VD或以自然日晒方式以维持适当的血中VD浓度。一项基於人群的以色列研究发现，VD低浓度与增加COVID-19感染的可能性有关。学者建议，有流感和/或COVID-19风险的族群可考虑连续数周食用10000 IU/天VD3，以迅速提高25(OH)D浓度，之后，食用5000 IU/天。应该维持25(OH)D浓度目标是提高到40 ~ 60 ng/mL（100-150 nmol/L）以上。

        研究表明VD在体内血清浓度可以影响感染新型冠状病毒的感染率，较高的血清25(OH)D浓度与降低COVID-19的风险和严重程度有关。VD可通过调节免疫、抑制炎症、干预RAS来起到防治COVID-19的作用。流感、COVID-19等急性呼吸道疾病的高峰期通常是25(0H)D浓度最低的时候。因此应在冬季前几个月开始补充VD3，以将25(OH)D的浓度提高到20-30 ng／mL，预防急性呼吸道疾病。而保护程度随25(0H)D浓度增加而增加，最佳浓度40-60 ng／mL，为了尽快达到这个浓度，建议服用VD10000 IU／天，1个月后剂量可以降到5000 IU／天。

        补充VD使25(OH)D维持在最佳浓度已被证明可预防呼吸道感染。故在COVID-19疫情期间，VD缺乏的高风险族群，包括暗深色皮肤、高年龄或有疾病病史等族群，应考虑补充VD，维持血中25(OH)D维在最佳浓度40-60 ng/mL以上，以预防COVID-19和辅助治疗其并发症，特别是急性呼吸道并发症。已有研究表明VD缺乏可能是COVID-19传播和重症的重要因素。通过光照、膳食及药物补充VD，增加体内活性VD的浓度，是预防COVID-19、治疗COVID-19及延缓严重病程和减少疾病死亡的一个潜在选择，但尚未得到广泛证明和应用。